Термостабильность и испытания стабильности лекарственных средств

Термостабильностью называют способность вещества или лекарственного препарата сохранять состав и свойства при нагревании и при длительном хранении при заданной температуре. В фармацевтике её подтверждают испытаниями стабильности, при которых образцы месяцами и годами хранят при нормированных температуре и влажности и периодически анализируют.

От результатов испытаний стабильности зависят срок годности и условия хранения, которые пишут на упаковке. Порядок испытаний задаёт руководство ICH Q1A(R2), в ЕАЭС действуют Требования к исследованию стабильности (Решение Коллегии ЕЭК № 69), а в России также общая фармакопейная статья ГФ РФ XV. Образцы хранят в климатических камерах, где заданные температура и влажность держатся без перерыва все месяцы испытаний.

Климатические камеры для испытаний стабильности

Memmert, объём 256 л

Климатическая камера ICH260

Артикул ICH260 Для 25/60, 30/65, 40/75

Под заказ

Запросить цену

Климатическая камера ICH260L

Артикул ICH260L Свет D65 и УФ

Под заказ

Запросить цену

Климатическая камера HPP260eco

Артикул HPP260eco Пельтье, влажность до 90 %

Под заказ

Запросить цену

Термостабильность вещества и лекарственного препарата

Для химического вещества термостабильность обычно выражают температурой, до которой оно не разлагается и не меняет свойства. Её оценивают термическим анализом: термогравиметрия показывает, при какой температуре образец начинает терять массу, а дифференциальная сканирующая калориметрия фиксирует плавление, полиморфные переходы и разложение.

Для лекарственного препарата одного числа мало. Препарат должен сохранять качество весь срок годности при обычной температуре хранения, а при повышенной температуре важно, как быстро он портится. Тепло ускоряет гидролиз и окисление, влага тоже ускоряет гидролиз и меняет физические свойства таблеток и порошков, а свет запускает фоторазложение.

Поэтому испытания стабильности проверяют действие температуры, влажности и света вместе, и упаковку выбирают по их результатам. Вещества, которые разрушаются уже при умеренном нагревании, называют термолабильными, и их хранят в холодильнике или морозильнике.

Какие испытания стабильности требует ICH Q1A(R2)

Руководство различает долгосрочные, промежуточные и ускоренные испытания. Долгосрочные идут в условиях, при которых препарат будут хранить, и по ним устанавливают срок годности. Ускоренные проводят при повышенных температуре и влажности, и они показывают, как препарат переносит отклонения от условий хранения, например при перевозке.

Промежуточное испытание нужно, если долгосрочное идёт при 25 °C / 60 %, а в ускоренном произошло значимое изменение. Значимым изменением для препарата считают, например, такие результаты: сдвиг количественного содержания на 5 % от исходного, продукты разложения сверх нормы, несоответствие по внешнему виду, pH или растворению.

Испытывают не менее трёх первичных серий. В долгосрочном испытании образцы анализируют каждые 3 месяца в первый год, каждые 6 месяцев во второй и затем раз в год до конца срока годности. В ускоренном испытании нужно не менее трёх точек, например 0, 3 и 6 месяцев.

Климатические зоны и условия долгосрочного хранения

Условия долгосрочного испытания зависят от климата региона, где продают препарат. ВОЗ выделяет климатические зоны I–IV, а зону IV делит на IVa и IVb:

Россия и другие страны ЕАЭС относятся ко II зоне, поэтому основное долгосрочное условие для них составляет 25 °C / 60 %. Если препарат поставляют и в жаркие страны, долгосрочные испытания проводят ещё и при 30 °C / 65 % или 30 °C / 75 %, и для этого условия нужна своя камера.

Стресс-испытания и фотостабильность

Стресс-испытания проводят на одной серии субстанции в жёстких условиях. Они показывают, какие продукты разложения образуются, и доказывают, что аналитическая методика их видит. ICH Q1A(R2) называет такие воздействия:

• температура выше ускоренной ступенями по 10 °C (50 °C, 60 °C и выше);
• влажность 75 % и выше;
• окисление;
• свет;
• гидролиз в растворе или суспензии в широком диапазоне pH.

Фотостабильность проверяют по ICH Q1B. В подтверждающем испытании образцы получают не менее 1,2 млн люкс-часов видимого света и не менее 200 Вт·ч/м² ближнего ультрафиолета. Источником света служат лампы, близкие к стандарту D65, либо лампы белого света вместе с УФ-лампами 320–400 нм. В камерах Memmert с буквой L в названии, например Климатическая камера ICH260L, стоят лампы D65 и УФ-лампы 320–400 нм.

Что изменится в руководстве ICH

ICH готовит единое руководство Q1, которое объединит Q1A(R2), Q1B, Q1C, Q1D, Q1E и Q5C. Проект опубликован для обсуждения в апреле 2025 года, и пока его не приняли и не внедрили в регионах, действуют текущие руководства. Основные условия хранения проект не меняет. Зато он добавляет разделы о стабильности после вскрытия упаковки, о моделировании и о биологических препаратах.

Какое оборудование нужно для испытаний стабильности

Каждое условие из таблицы требует отдельной камеры, которая работает без остановки месяцами и годами. Для препаратов, которые хранят при комнатной температуре, обычно нужны камера на 25 °C / 60 %, камера на 40 °C / 75 % и, если понадобится промежуточное испытание, камера на 30 °C / 65 %. Камера для стресс-испытаний должна держать 50–60 °C и высокую влажность. Для препаратов, которые хранят в холодильнике, долгосрочное испытание ведут при 5 ± 3 °C в фармацевтическом холодильнике, а ускоренное в климатической камере при 25 °C / 60 %.

Фармацевтические холодильники для условия 5 ± 3 °C

B Medical Systems

Холодильник фармацевтический P 290

+5 °C, 269 л

Под заказ

Запросить цену

Холодильник фармацевтический малогабаритный P 130

+5 °C, 106 л

Под заказ

Запросить цену

На что смотреть при выборе климатической камеры

• Диапазон с увлажнением. Нужные условия должны входить в диапазон, где камера держит температуру и влажность одновременно. У камер Memmert ICH это +10…+60 °C при влажности 10–80 %, и сюда входят 25 °C / 60 %, 30 °C / 65 % и 40 °C / 75 %.
• Равномерность по объёму. Допуск ±2 °C и ±5 % должен выполняться на всех полках, а не только у датчика. Это подтверждают картированием при квалификации.
• Объём. Его считают по трём сериям и всем точкам отбора, с запасом. При плотной загрузке воздух плохо проходит между упаковками, и условия на полках расходятся.
• Запись и тревоги. Записи температуры и влажности хранят весь срок испытаний, а при отклонении камера должна сразу подавать сигнал. У камер Memmert ICH и HPPeco для выгрузки записей есть интерфейсы Ethernet и USB.
• Вода для увлажнения. Камеры ICH берут воду из канистры, поэтому за её уровнем следят, чтобы увлажнение не остановилось.

Частые ошибки при испытаниях стабильности

• Одну камеру переключают между условиями. Образцы должны храниться в заданных условиях без перерыва, а последствия отклонения дольше 24 часов нужно анализировать и описывать в отчёте.
• Камеру ставят в работу без квалификации. Без неё нельзя подтвердить, что условия держатся на полках. Сервисный центр Глювекса проводит квалификацию оборудования IQ/OQ/PQ.
• Срок годности устанавливают только по ускоренным данным. Его устанавливают по долгосрочным данным. ICH Q1E позволяет ограниченную экстраполяцию для хранения при комнатной температуре. Если в ускоренном испытании нет значимого изменения, а результаты долгосрочного испытания почти не меняются и имеют малый разброс, срок можно предложить до двух периодов долгосрочных данных, но не более чем на 12 месяцев сверх них. Если эти результаты меняются, тот же предел допустим только при статистическом обосновании, а без него и при значимом изменении в ускоренном испытании срок ограничивают полутора периодами и не более чем 6 месяцами сверх них. В любом случае срок затем подтверждают долгосрочным испытанием.
• Фотостабильность не проверяют, если препарат в непрозрачной упаковке. ICH Q1B требует проверить сначала субстанцию и препарат без упаковки, а затем, при необходимости, в упаковке.

Распространенные вопросы