Технологии скрининга некачественных и фальсифицированных лекарств

Технологии скрининга некачественных и фальсифицированных лекарств являются неоценимыми инструментами постмаркетингового надзора за качеством лекарств, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. Национальные регулирующие органы и их партнеры интенсивно используют технологии скрининга для выявления некачественных и фальсифицированных лекарств на местах и их ликвидации в цепочке поставок медицинских препаратов.

Целый арсенал различных технологий скрининга был разработан для оценки множества отличительных критериев качества и характеристик эффективности лекарственных препаратов с применением визуального, физического и химического анализа. Подбор наиболее эффективных технологий скрининга для установленных требований к качеству подразумевает необходимость рассмотрения ряда практических, технических и научных факторов, таких как тип проверяемых лекарственных средств, требования к технологии скрининга и тип необходимой информации.

Более широкое внедрение технологий скрининга будет облегчено за счет улучшения квалификации персонала, технологических достижений и разработки более надежной обосновательной нормативно-правовой базы.

Введение

Распространение некачественных и фальсифицированных (НФ) лекарств является серьезной глобальной проблемой, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД), где безопасность цепочки поставок ограничена. Отсутствие ресурсов, выделяемых для повседневного контроля качества (КК), усугубляет проблему борьбы с этими продуктами в СНСД по сравнению со странами с высоким уровнем дохода.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 10,5% лекарств — это НФ. Лекарства НФ приводят к напрасной растрате ресурсов и являются связующим звеном с ростом частоты неэффективности лечения, побочных эффектов, антимикробной резистентности и снижением доверия к системе здравоохранения.

Некачественные лекарства — это оригинальные виды продукции, которые не соответствуют ни стандартам качества, ни спецификациям, в то время как поддельные лекарства — это неоригинальные виды продукции, идентичность, состав или источник которые которых заведомо искажен. Некачественные лекарства часто являются следствием производственных ошибок, ненадлежащего хранения или недостаточной дистрибьюторской практики.

Фальсифицированные лекарства, как правило, производятся умышленно для одностороннего извлечения материальной выгоды. Следует отметить, что только по результатам анализа нельзя выявить, были ли определенные нарушения качества лекарств НФ произведены преднамеренно или возникли из-за ошибок или пренебрежения.

Действующее вещество (или активный фармацевтический ингредиент) некачественного или фальсифицированного лекарственного средства, может отсутствовать, присутствовать в недостаточном количестве или замещаться другим действующим веществом.

Изощренные фальсифицированные лекарства могут включать в себя наполнители с целью понижения концентрации заявленного действующего вещества посредством использования другого химического вещества близкой структуры. Наиболее вопиющая фальсификация лекарств скрывает их идентичность, используя подлинную упаковку целевого продукта.

Технологии скрининга (ТС) используются для быстрого обнаружения лекарств НФ в полевых условиях и используют значительно меньше ресурсов, чем традиционные подтверждающие технологии КК. Оборудование, связанное с ТС, может быть охарактеризовано как «переносное», которое можно транспортировать на транспортном средстве или «портативное», которое можно держать в руке. Рассматриваемая ТС может эффективно использовать множество инструментов для помощи специалисту в проведении анализа.

Полное описание ТС будет включать:

• тип(ы) анализа
• принципы исследования (например, спектроскопию)
• технологию(и) (например, Раман)
• метод(ы) [например, схемы пробоподготовки, критерии идентификации (ID) и допустимые нормы]
• оборудование (например, диодный лазер 785 нм с дисперсионным спектрометром)

Несмотря на то, что эксплуатация оборудования ТС проста, эффективное применение, развитие и валидация методов, а также подготовка к эксплуатации в рамках нормативно-правовой системы и широкой цепочки поставок медицинских изделий требуют учета несколько факторов.

Применение ТС является решающим компонентом более широких стратегий послерегистрационного наблюдения (ПРН), которые осуществляются национальными регулирующими органами (НРО) и их партнерами для мониторинга качества лекарственных средств. При успешном применении, ТС значительно увеличивает количество образцов, которые могут быть проанализированы, и уменьшает количество образцов, требующих более ресурсоемкого подтверждающего тестирования в Национальной лаборатории контроля качества.

Успешному внедрению ТС способствовали кооперационные усилия между НРО, грантодателями и техническими партнерами, например, Азиатского банка развития, Программы развития Организации Объединенных Наций, Агентства США по международному развитию, Лаосского оксфордского исследовательского подразделения Wellcome Trust в госпитале Махосот (LOMWRU), Фармакопеи США (USP) и ВОЗ.

Типы анализа

Существует три типа анализа ТС, перечисленные здесь в порядке повышения сложности:

• визуальный
• физический
• химический

Визуальный анализ может включать проверку целостности упаковки, маркировки, дозировки и/или различных средств защиты продукции, например, голограмм и микропечатей.

Физический анализ может включать оценку показателей распадаемости и/или растворения, а также может использовать микроскопию, рефрактометрию и/или измерения показателя преломления.

Химический анализ может включать в себя применение, например, спектроскопии, спектрометрии, хроматографии и или мокрой химии. Хотя применение всех трех типов анализа повышает надёжность обнаружения лекарств НФ, химический анализ предлагает самые прямые подтверждающие доказательства. Однако, по сравнению с другими типами анализа, химический анализ, за исключением мокрой химии, часто требует больших усилий специалиста для эффективного выполнения.

Вопросы разработки и валидации методов

Как и любой аналитический метод, методы скрининга для лекарств НФ, и особенно те, которые включают химический анализ, выигрывают от строгой стратегии разработки и валидации методов. Для раскрытия важности разработки и валидации метода для скрининга, подробное описание этого процесса приведено на рисунке. Если эффективность скрининга идентификационным методом полностью оценена с помощью комплексного процесса валидации, из данных можно сделать будет точные выводы.

Валидация скрининга методом ID

Наиболее значительные методы выявления некачественных и фальсифицированных препаратов

Колебательная спектроскопия

Колебательная спектроскопия включает в себя три различных метода: инфракрасная (ИК), ближняя ИК (БИК) и рамановская спектроскопия, каждая из которых зондирует колебательную структуру образцов.

Колебательные спектры представляют собой графики зависимости интенсивности фотонов от энергии, с пиковыми позициями, указывающими на энергии химической связи. Каждый метод предоставляет дополняющую информацию и, таким образом, может быть использован в комбинации для повышения эффективности скрининга.

При выборе наиболее эффективного метода следует учитывать ряд факторов, таких как:

• чувствительность к помехам
• диапазоны состава
• относительная реакция на компоненты

Колебательные спектры могут также предоставлять количественную информацию с порогом чувствительности от 1 до 3%. Все методы являются неразрушающими и минимально инвазивными, что позволяет быстро анализировать продукты в их исходном виде.

Колебательные спектроскопические приборы можно быстро калибровать с помощью образцов сравнения, что позволяет передавать данные и связанные с ними методы идентификации между приборами. Такие приборы часто оснащены встроенными инструментами анализа данных, что позволяет аналитику принимать объективные решения об идентификации. Весь процесс подготовки образцов, сбора данных и анализа данных может занять менее 1 минуты.

Инфракрасная спектроскопия

ИК приборы (ик спектрометры) измеряют поглощение инфракрасного излучения. ИК-спектроскопия наиболее чувствительна к полярным связям, что позволяет использовать эту технику наиболее эффективно для детекции функциональных групп.

Во всех ИК-приборах применяется методика нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО) с алмазным кристаллом благодаря своей прочности и простоте использования. При прижиме образца к алмазному элементу НПВО (примечание: жидкие образцы могут просто находится на элементе НПВО), луч инфракрасного датчика проникает в поверхность на ~ 1–5 μм. Такое незначительное проникновение позволяет проводить анализ проб в их исходном виде без необходимости растворения образца, как это происходит с другими методами ИК.

Низкая глубина проникновения ИК-инструментов делает невозможным анализ проб в упаковке (покрытия, капсулы или блистерные упаковки). В целом таблетки и формы дозировки в капсулах должны быть переведены в мелкий порошок для получения воспроизводимых результатов измерений. Порошки лучше подходят для ИК-анализа, поскольку жесткие образцы привносят вариации в величину давления, приложенного к поверхности элемента НПВО, создавая колебания интенсивности сигнала. Очень сильное поглощение воды в инфракрасном диапазоне может также мешать анализу ИК-данных.

В скрининге ID методом применяется проверка гипотез. Гипотеза ID для методов ТС — это «материал является качественным лекарством (то есть не НФ)».

Для подтверждения или отклонения гипотезы ID разработана система значений ID (например, положение пика) для того, чтобы получить значение ID (например, отклонение пика [от контроля]), которое отражает различие между тестируемым материалом и контрольными данными. Поскольку два реальных набора данных не могут быть идентичными, т.е. не выражать различий, необходимо пороговое значение ID должно быть установлено для принятия решения об ID.

Для методов скрининга, в отличие от методов подтверждения ID (например, лабораторных тестов КК), решение по ID может быть окончательным или неокончательным. Окончательное решение по ID может принять или отклонить гипотезу ID, что приведет к «положительному» или «отрицательному» результату ID, соответственно.

Неокончательное решение ID вытекает из получения неоднозначного значения ID. Неоднозначное значение идентификатора — это значение, для которого не было продемонстрировано ни положительного, ни отрицательного решения, чтобы обеспечить желаемый уровень достоверности, то есть точности, во время валидации метода.

Точность или диагностическая точность скрининга методом ID описывается продемонстрированной чувствительностью и избирательностью метода во время валидации метода. Чувствительность и избирательность зависят от качества собранных/обработанных данных, различающей силы системы значений ID и структурирования порогового значения ID. Любое окончательное решение ID, которое оказалось неточным в результате применения проверочных средств, называется «ложным» результатом ID и, наоборот, «истинным» результатом ID, если точность доказана.

Точность метода скрининга рассчитывается путем определения вероятности получения «ложноотрицательного» или «ложноположительного» результата, называемого ошибками типа I α и типа II β, соответственно. Чувствительность и избирательность для методов скрининга лекарств НФ относятся к вероятности того, что метод будет точно определять качество и лекарство НФ, соответственно, и выражается следующим образом:

Чувствительность = (1 - α)100% и Избирательность =(1 - β)100%

После того, как сбор/обработка данных и система значений ID будут установлены, уровень чувствительности и избирательности может быть оптимизирован посредством соответствующего структурирования порогового значения ID.

Если требуемый уровень достоверности не может быть достигнут с помощью одного порогового значения ID, можно использовать схему двух пороговых значений ID. Схема двух пороговых значений ID может нивелировать риск принятия ложного решения ID и использоваться органом надзора над анализаторами для инициирования другого ID ответного действия, например, применения альтернативного теста НФ или подтверждающего теста.

Достижение желаемого уровня чувствительности и избирательности для обнаружения лекарств НФ с помощью системы с одиночным порог от ID может оказаться особенно сложной задачей, учитывая большой динамический диапазон значений ID, которые могут существовать. Поскольку общественная безопасность является приоритетом в применении PMS, ложноположительный результат представляет больший риск, чем ложноотрицательный, поскольку ложноположительный результат может привести к распространению небезопасного лекарства.

Таким образом, эффективная схема двух пороговых значений ID для приложения ТС может эффективно использовать положительный порог ID, который отражает более высокую степень достоверности в принятии решения по сравнению с отрицательным порогом ID.

Ближняя инфракрасная спектроскопия

Приборы БИК измеряют поглощение БИК-излучения, диффузно отраженного от образцов. Все приборы БИК используют 180° ориентацию сбора данных с контактом, возникающим главным образом между образцом и окошком устройства (обычно сделанным из сапфира).

БИК-излучение исследует комбинационные и обертонные колебания фундаментальных колебаний, измеряемых ИК-излучением, и, в результате, БИК-сигнал значительно слабее и имеет более слабое разрешение по сравнению с ИК.

Глубина проникновения БИК в лекарственные препараты в твердой лекарственной форме может превышать ~ 1-5 мм, что позволяет более репрезентативный анализ нерасфасованного лекарственного сырья, чем ИК или Раман. Более большая глубина проникновения и более низкое поглощение БИК-излучения по сравнению с ИК также позволяют проводить анализ сквозь упаковку.

В отличие от ИК и Рамана, сигнал, измеряемый приборами БИК, сильно зависит от размера частиц и плотности заполненности образца. Учитывая вариации при подготовке образцов может возникнуть необходимость обширной предварительной обработки первичных данных БИК. По сравнению с ИК и рамановским спектром, в спектрах БИК часто отсутствуют отличительные особенности, и для компенсации этого присущего этому методу недостатка селективности часто требуется алгоритм идентификации на основе моделирования для достижения желаемого уровня производительности метода.

Рамановская спектроскопия

Рамановская спектроскопия измеряет свет, рассеянный неупруго от возбужденных химических молекул. В дополнение к химической информации, предоставляемой ИК и БИК, сигнал Raman наиболее интенсивен для неполярных связей. Преимущество Рамановского рассеяния от неполярных связей состоит в возможности проводить анализ в присутствии воды, в отличие от ИК и БИК.

Рамановские приборы (рамановские спектрометры), как правило, собирают спектры в конфигурации с обратным рассеянием 180°, что позволяет проводить быстрый бесконтактный анализ образцов, который невозможен при использовании ИК-излучения и более сложен при использовании БИК-излучения.

Рамановский анализ наиболее эффективен, когда флуоресценция образца минимальна, поскольку процесс флуоресценции может создавать значительные помехи, что приведет к широкой повышенной базовой линии, которая может маскировать рамановский сигнал. Для минимизации потенциальной флуоресценции рамановские приборы оснащены источниками возбуждения БИК, например, лазеры с длиной волны 785 или 1064 нм.

Рамановские приборы, также как БИК и в отличии от ИК, могут собирать данные через прозрачную упаковку. Рамановский метод считается «безфоновым» методом, поскольку спектры не вычитаются из фона (хотя для уменьшения рассеянного света можно использовать вычитание фонового спектра).

Безфоновая способность рамановского сбора данных особенно полезна, когда образец не полностью потребляет зондирующий луч. Поглощение зондирующего луча, как правило, не является проблемой для ИК-оборудования, поскольку размер пятна довольно мал: однако, в случае оборудования БИК, часто требуется белый или черный фоновый материал, если зондирующий луч не полностью поглощается образцом.

Сводная информация о скрининге колебательными технологиями

Рентгенофлуоресцентный анализ

Рентгенофлуоресцентный (РФ) анализ использует высокоэнергетические рентгеновские лучи для генерации флуоресценции, характерной для внутренних электронных энергетических уровней атомных частиц.

Флуоресцентное излучение лекарственных средств можно использовать для определения их элементного состава. В некоторых случаях спектры РФ могут быть использованы для идентификации веществ оболочки и определенных наполнителей вблизи поверхности лекарства. Чувствительность рентгенофлуоресцентных методов возрастает по мере увеличения атомного числа анализируемого вещества, причём тяжелые металлы демонстрируют особенно высокую реакцию.

Как переносные, так и портативные спектрометры РФ имеются в продаже. Время анализа составляет обычно меньше 1 минуты. РФ является неразрушающим, и хотя рентгеновские и гамма-лучи могут использоваться для генерации РФ-спектров, для безопасности пользователя переносные инструменты обычно ограничиваются возбуждением рентгеновскими лучами. Использование в полевых условиях часто сконцентрировано на идентификационных приложениях, хотя полуколичественный и количественный анализ возможен.

Два коммерчески доступных портативных РФ (Thermo Scientific Niton XL3t и Shimadzu EDX 700) использовались в полевых условиях для обнаружения фальсифицированных лекарств, которые сделали своей мишенью три комбинированные антиретровирусные таблетки. Из-за слабого ответа РФ от органического материала, идентификация многих лекарственных веществ осложнена.

Рентгеноструктурный анализ

Рентгеноструктурный анализ (РСА) определяет кристаллические структуры. Путем измерения распределения интенсивности рассеянных монохроматических рентгеновских лучей, можно определить межатомное расстояние между химическими связями. Эти кристаллические структуры могут отождествляться с действующими веществами и их различными полиморфами, а также лекарственными оболочками и характеристиками наполнителя. Единственным имеющимся в продаже спектрометром РСА является Terra Portable (Olympus Corp).

Методы РСА могут идентифицировать действующее вещество препарата, но из-за помех от оболочек и шероховатости поверхности, для успешной идентификации обычно необходима гомогенизация образца. Методы РСА спектроскопии не обладают чувствительностью и не являются количественными. Из-за низкой эффективности этого метода и его ограниченной доступности, РСА редко используется для обнаружения лекарств НФ.

Спектрометрия подвижности ионов

Спектрометрия подвижности ионов (СИП) — это метод разделения, используемый для определения летучих и полулетучих органических соединений на основе различий в подвижности ионов в газовой фазе.

Подвижность ионов обеспечивается градиентом напряжения в дрейфовой трубке с обнаружением, обеспечиваемым пластиной Фарадея. Подвижность ионов зависит:

• от размера
• формы
• заряда ионов

Для коррекции ежедневных вариаций и вариаций между приборами используется внутреннее калибрующее вещество. Из-за высокой протонной аффинности, амины, распространенная функциональная группа во многих лекарственных веществах, обеспечивают высокую чувствительность СИП, и пределы обнаружения были продемонстрированы на уровне нанограмм.

Хотя как переносные, так и портативные приборы СИП имеются в продаже, большинство исследований проводилось с использованием переносных, а не портативных приборов. Портативные приборы использовались для идентификации аминсодержащих лекарственных веществ, таких как сибутрамин, и нескольких лекарственных средств от эректильной дисфункции в пищевых добавках. Как и другие методы разделения, такие как хроматография, подготовка образца СИП требует этапа экстракции. Кроме того, современные приборы ограничены определением малых летучих молекул.

Наиболее значительное оборудование для выявления нестандартных и фальсифицированных лекарств

Устройство для обнаружения подделок: использование многоспектральной визуализации

Counterfeit Detection Device (CDx) (устройство для обнаружения подделок) изначально было разработано Управлением США по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).

CD5 (версия 5) — это переносной инструмент многоспектральной визуализации для анализа широкого спектра материалов, который все же ориентирован на обнаружение лекарств НФ. CD5 использует высокоинтенсивные диоды (светодиоды), светоизлучающие в ультрафиолетовой и инфракрасной областях для облучения образцов.

Система сочетает в себе цифровую камеру и многочисленные фильтры для обнаружения с этой комбинацией источников света, что позволяет выявить характеристики образцов, которые не видны при нормальных условиях просмотра. CD5 эффективно использует различия в флуоресценции, возникающие от оболочки и упаковки лекарства НФ по сравнению с эталонными образцами. CD5 использует 7-дюймовый сенсорный экран, куда одновременно выводятся изображения тестируемых и контрольных образцов для удобного сравнения, и может хранить библиотеки изображений.

В некоторых конфигурациях включен также цифровой микроскоп для изучения морфологии лекарственных средств и деталей печати упаковки. Первые прототипы были поставлены для первоначальной оценки FDA в середине 2018 г.

Идентификатор поддельных препаратов: применение многоволнового поглощения

Идентификатор поддельных препаратов (counterfeit drug identifier — CODI) — это ручной инструмент, который измеряет количество света, проходящего через таблетку, облученную лазером.

Интенсивность и длина волны проходящего света приводит к индивидуальному идентификационному значению, которое зависит от физико-химической характеристики образца (т.е. толщины, плотности, цвета и химическогo составa конкретных марок лекарственных средств).

Фальсифицированное или деградированное лекарство может быть быстро установлено, если значения выходят за пределы указанного диапазона. Анализ также неразрушающий. Однако прототипы находятся на данный момент в стадии испытаний и прибор еще не доступен в продаже.

GPGF-Minilab™: использование хроматографии и анализа распадаемости

GPHF-Minilab™ или, соответственно общеизвестному названию, минилаб является лабораторным комплектом, разработанным Global Pharma Health Fund (GPHF).

Minilab может анализировать 90 различных лекарственных веществ в различных дозированных формах, и GPHF разрабатывает примерно пять новых методов каждый год с момента создания набора в 2008 году. Minilab может использоваться для химического и физического анализа с использованием тонкослойной хроматографии (ТСХ) и методов определения распадаемости, соответственно. Minilab используется исключительно для ПРН по всему миру и поставляется в 97 стран.

ТСХ — полуколичественный метод, который разделяет компоненты в образце в соответствии с различиями в полярности, поскольку компоненты находятся под совместным влиянием подвижной и стационарной фаз. Количественное определение по данным ТСХ обычно проводят путем визуального сравнения размера и интенсивности пятна, возникающего от действующего вещества, элюированного из раствора образца, с пятном действующего вещества из раствора внешнего стандарта, приготовленного с определенным процентным содержанием от номинальной концентрации.

Поскольку ТСХ применяется для подтверждающей экспертизы, тесты Minilab не так аккуратны, точны или чувствительны в качестве подтверждающих тестов, и не соответствуют фармакопейным стандартам. В методах Minilab обычно используются стандартные растворы на 80% и 100% от номинальной концентрации, но эти процентные значения могут изменяться в зависимости от требований пользователя (см. рис.).

Достоверность количественного анализа данных ТСХ может быть нарушена, если пятна большие или рассеянные, или если имеется значительное рассеивание. Оценка количества примесей производится путем сравнения количества пятен в образце с количеством пятен в стандарте.

Хроматограмма ТСХ фальсификатов артеметера из руководства Minilab

Показатели работы методов Minilab дают смешанные результаты. Анализ Minilab ТСХ в некоторых случаях показал недостаточную чувствительность для обнаружения примесей при уровнях выходящих за пределы спецификации.

Другое исследование показало, что у Minilab отсутствовала достаточная избирательность, так как она не смогла различить сульфадоксин и сульфаметоксазол.

Недавнее исследование, посвященное идентификации и составу различных противомалярийных средств, показало, что при использовании метода Minilab ТСХ была достигнута достаточная чувствительность, поскольку он правильно детектировал 11 из 14 некачественных лекарств. Оставшиеся три некачественных лекарства не были обнаружены из-за полуколичественного ограничения метода и ошибки персонала. Было также продемонстрировано, что Minilab успешно обнаруживает фальсифицированные лекарства, содержащие неправильные действующие вещества.

Время распадаемости является косвенной мерой высвобождения действующего вещества, которая может быть хорошо применимо для обнаружения лекарств НФ. В то время как метод распадаемости Minilab продемонстрировал способность обнаруживать высвобождение некачественного действующего вещества, таким методам часто не хватает селективности тестов на растворениe.

Пригодность системы для Minilab не указана. Для использования Minilab требуются различные реагенты, растворители и расходные материалы. Один набор содержит достаточно расходных материалов для анализа примерно 1000 тестовых образцов. Реагенты, расходные материалы и вторичные референсные стандарты содержатся в защитном кейсе, вес которого составляет приблизительно 25 кг. Растворители не находятся в защитном кейсе и весят приблизительно 25 кг.

Срок хранения вторичных референсных таблеток обычно составляет 2 года. Большинство растворителей имеют пятилетний срок хранения, если они хранятся в оригинальной упаковке. Оба вида анализа Minilab, как ТСХ, так и простой анализ распадаемости, разрушительны. Анализ образца обычно занимает от одного до 3 часов в зависимости от квалификации пользователя, но пробы можно собирать параллельно, используя несколько пластин. Для снижения ошибок персонала и повышения точности разрабатывается платформа для удержания пластин ТСХ, которая взаимодействует с приложением для смартфона, использующим количественный алгоритм для анализа пятен.

Бумажное аналитическое устройство: использование хроматографии и мокрой химии

Paper Analytical Device (бумажное аналитическое устройство — PAD) было разработано в Университете Нотр-Дам (Индиана, США). Двенадцать полосок на бумажной карте содержат реагенты, которые реагируют с определенными химическими функциональными группами производя цветную реакцию. Образец наносится по линии поперек полосок, а край карты помещается в воду.

Вода засасывается на карту капиллярным действием и смешивает реагент с образцом запуская 12 цветовых реакций. Одна полоска действует как «таймер», указывая, когда карту необходимо извлечь из воды. Получаемые цвета и их расположение в полосках служат «штрих-кодом», указывающим на наличие функциональных групп. Затем этот рисунок можно сравнить с «штрих-кодами» стандартных лекарственных средств. В настоящее время PAD может анализировать более 60 действующих веществ.

Несмотря на то, что нынешний 12-полосный PAD является качественным, в настоящее время разрабатывается дополнительная количественная тестовая карта, которая предназначена для количественного определения ампициллина и амоксициллина и 12 дополнительных антибиотиков.

Перед использованием PAD, калибровка, верификация или проверка пригодности системы не требуются. Помимо воды, для проведения анализа не требуется никаких материалов или реагентов. Подготовка образца занимает менее 5 минут, в то время как пробег образца занимает 3 минуты. Цвета развиваются в течение 3 минут (см. рис.) и результат теста может быть записан с помощью фотографирования PADа. Опытные пользователи могут интерпретировать PAD менее чем за минуту.

Бумажное аналитическое устройство, прогонка пробы

Разработчики PAD также находятся в процессе разработки приложения для прогонки программы анализа изображений, которая автоматически анализирует PAD, устраняя субъективность пользователя. Индивидуальные тестовые карты предназначены для одноразового использования, стоимостью 1 доллар США, размером 7 х 11 см и могут быть утилизированы вместе с другими неопасными отходами.

PharmaChk: использование хемилюминесценции

PharmaChK — это инструмент, разработанный исследователями из Бостонского университета. Хотя первоначально он предназначался для проведения теста растворения в полевых условиях, в настоящее время он модифицируется для предоставления количественной информации об интересующем действующем веществе. PharmaChk требует растворения образца в растворе для измерения его люминесценции и пока не доступен в продаже.

Speedy Breedy: использование респирометрии

Speedy Breedy — это коммерчески доступный переносной респирометр, который измеряет изменение давления в сосуде, заполненном жидкой пробой, чтобы определить, загрязнена ли проба микробами. Хотя эта технология традиционно используется для анализа пищевых продуктов, программа USP в сотрудничестве с местными партнерами недавно квалифицировала прибор как технологию для проверки стерильности жидких образцов (например, воды для инъекций и инъекций артесуната).

Speedy Breedy оценивалась как в лабораторных, так и полевых условиях в Гане, Индии и Зимбабве, соответственно. Прибор надежно обеспечивал обнаружение бактериального загрязнения в жидких образцах, а для обучения персонала эффективному использованию Speedy Breedy в полевых условиях требовалось менее 1 недели. Хотя этот тест на несколько дней короче, чем традиционный тест на стерильность, где большинство протоколов имеют время проведения 24 часа или меньше, он требует непрерывного электропитания в течение всего цикла теста.

Технологии скрининга — потребности, текущие достижения и стратегии развертывания

В то время как информация о возможностях ТС доступна, большая часть существующей литературы предполагает определенный уровень осведомленности о технологии. Существует необходимость в методологическом руководстве, которое бы переводило аналитические возможности технологий скрининга в эффективное развертывание в полевых условиях и, в частности, в рамках существующих систем ПРН.

Стратегии и подходы для расширения возможностей потенциальных пользователей ТС в СНСД должны быть сосредоточены на трех целях:

• Разработка методологических руководств и стандартов, которые описывают, как оценивать и использовать ТС.
• Распространение адекватной, точной, объективной и практической информации о сильных сторонах и ограничениях ТС.
• Предоставление ориентированных на пользователя методологических руководств и поддержки (включая создание местного потенциала) по развертыванию ТС.
  
  

Методологические руководства и стандарты

Отсутствие методологических руководств, общедоступной информации и стандартов, описывающих, как оценивать пригодность ТС, является одной из причин неэффективного использования этих технологий. Методологические руководства и стандарты были бы особенно полезны в СНСД, где потенциальное воздействие ТС значительно выше, чем в странах с высоким уровнем дохода.

Доступ к руководствам и стандартам помогает пользователям задавать вопросы, которые позволяют им определить пригодность данного ТС, например, может ли организация позволить себе технологию, может ли технология проводить скрининг лекарственных препаратов, представляющих интерес, и насколько затратным и трудным является обучение сотрудников?

USP опубликовала проект Общей Статьи <1850> «Оценка технологий скрининга для оценки качества лекарственных средств» (USP 2018), в которой основное внимание уделяется предоставлению пользователям руководств и стандартов, которые им необходимы для решения важнейших вопросов, касающихся использования ТС.

Общая Статья была разработана экспертной группой USP, состоящей из профессионалов из регулирующих органов, фармацевтической промышленности, научных кругов и неправительственных организаций (USP 2018). Шесть видов применений ТС описаны в том виде, в котором они относятся к анализу фармацевтических продуктов, т.е. лекарственных препаратов, нерасфасованных действующих веществ и вспомогательных веществ:

• Применение I: Проверка упаковки, маркировки, происхождения и внешнего вида
• Применение II: Идентификация основного компонента
• Применение III: Идентификация примесей
• Применение IV: Количественный анализ основного компонента
• Применение V: Количественный анализ примесей
• Применение VI: Характеристики эффективности (только лекарства)

Таблица, основанная на этой работе, перечисляет различные ТС, обсуждаемые в этой рукописи, указывает, какие типы применений наиболее подходят для каждого TC, как также детализирует капиталовложения, необходимые для их приобретения.

Области применения и капзатраты на различные TC с использованием различных методов или оборудования

В ходе будущей работы следует сосредоточить внимание на разработке более подробных руководств для оценки всех видов анализа TC. Кроме того, производители инструментов могут использовать предложенную Общую Статью USP и будущие руководства для улучшения своих коммерческих предложений.

Включение потребностей и перспектив ПРН в дизайн продукта также может привести к более эффективному использованию колебательной спектроскопии. Например, для более эффективного использования колебательной спектроскопии для ПРН, производители лекарств могут рассмотреть вопрос о минимизации помех, которые препятствуют этим технологиям.

Использование красителей и непрозрачной упаковки может, например, быть сокращено. Хотя такие решения о продукте часто необходимы для обеспечения качества продукта, на эти решения могут влиять также маркетинговые стратегии.

Информации

Помимо необходимости в руководстве по вопросу о принципах оценки ТС, необходима всесторонняя и объективная информация о возможностях ТС.

В ряде исследований была оценена отдельно взятая специализированная ТС либо сравнивались две или три ТС параллельно для конкретных лекарственных средств, главным образом противомалярийных, но детальных, стандартизированных индивидуальных или сравнительных оценок этих ТС при использовании в СНСД для многих лекарств не существует.

Остается неясным, какие ТС являются наиболее точными, подходящими и экономически эффективными в зависимости от ситуации и сколько реально требуется обучения и подготовки для долгосрочного эффективного использования. Например, у НРО в СНСД нет ресурсов, которые бы описывали, как работают все ТС на рынке и почему одна из них может быть более выгодной, чем другая, в зависимости от обстоятельств в стране.

Не случайно, что руководители программ и лабораторный персонал из программы «Повышение качества лекарственных средств» наблюдали, как некоторые НРО в СНСУ, имеющие ТС, вынужденно использовали то, что выбрано или поставлено благотворительной организацией или производителем устройства.

В 2014 году была описана способность ТС в полевых условиях и в лаборатории обнаруживать лекарства НФ и перечислены потребности каждого ТС в электричестве, пробоподготовке, реагентах, транспортабельности, требуемом уровне обучения и скорости анализа. В дополнение к этому, все ТС были сгруппированы по трем категориям по стоимости: 10 000 долл. США, 10 000—100 000 долл. США и более 100 000 долл. США.

Были определены два ключевых вопроса при рассмотрении ТС:

• отсутствие данных об эффективности
• отсутствие надежного стандарта

Недавно LOMWRU опубликовала систематический обзор существующих и появляющихся ТС, выделяя имеющиеся данные и выявляя пробелы в литературе, которые включали независимые оценки ТС в отношении их готовности на местах, способности анализировать различные лекарства, их экономической рентабельности, их пригодности в различных областях систем снабжения и требований к обучению.

LOMWRU также осуществила проект, с финансированием Азиатского банка развития, по проведению сравнительной оценки в лаборатории и в полевых условиях, а также анализа экономической рентабельности ТС, восемь из которых имеются в продаже, а три находятся в разработке.

Программа USP Technology Review выполняет аналогичную работу как LOMWRU, оценивая перспективные ТС, установленные экспертами. Первые экспертные заключения USP Technology Review были опубликованы в конце 2017 года и в начале 2018, 2019 года.

Результаты заключений USP Technology Review были уже предоставлены поставщикам ТС для регулирующих органов и производителям фармацевтической продукции. В рамках механизма государств-членов ВОЗ имеется также рабочая группа для изучения имеющихся ТС:

• некачественные
• поддельные
• ложно маркированные
• фальсифицированные
• контрафактные медицинские изделия

На 6-м заседании механизма государств-членов, как USP, так и LOMWRU, которые являются негосударственными членами рабочей группы, представили информацию о своей деятельности.

Этот непрерывный обмен информацией и сотрудничество очень важен во избежание дублирования усилий и эффективного использования соответствующего опыта, ресурсов и процессов. Кроме того, чтобы использовать импульс этих программ и других мероприятий, необходимо мобилизовать ресурсы для проведения сравнительных оценок существующих и перспективных ТС, которые еще предстоит оценить на каком-либо форуме.

Развертывание

Для развертывания ТС с учетом специфики пользователя требуется продуманность, гибкость и необходимость подгонки методов. Прежде всего, трудно понять, как, когда и где использовать различные доступные ТС; нет панацеи ТС. Есть плюсы и минусы использования каждой технологии. Например, проблемы с успешным внедрением инструментов колебательной спектроскопии в СНСД связаны с разработкой и поддержанием адекватных библиотек справочной литературы и созданием надежных количественных моделей для лекарств.

Таким образом, задача как в полевых, так и в лабораторных испытаниях заключается в том, как сочетать тесты и технологии для обнаружения лекарств НФ с максимальной эффективностью. Ожидать, что один ТС обнаружит все лекарства SF нереально.

Развертывание нескольких ТС чаще всего является правилом, чем исключением при работе по выявлению лекарств НФ. Портативный рамановский спектрометр может определить, присутствует ли неправильное действующее вещество в образце для инъекций артесуната, в то время как Speedy Breedy может определить, что он нестерилен.

Во-вторых, эффективность ТС ограничена эффективностью всеопределяющей системы ПРН. Разработка и поддержка функциональной, устойчивой и рискованной ПРН системы является одной из основных функций любой НРО. ТС являются неотъемлемой частью этих систем, но понимание того, где ТС вписываются в эту более широкую систему и как их результаты должны использоваться, является сложным и контекстно-специфическим.

Ответы на эти вопросы зависят от многих факторов, включая:

• размер НРО и страны
• существующую систему ПРН
• возможности национальной лаборатории по контролю лекарственных средств
• местное бремя заболеваний

Наконец, требования к ТС зависят от типа пользователя. Таблица сравнивает некоторые общие параметры и их относительную важность для разных типов пользователей.

Важным требованием для фармацевта розничной торговли должна быть ТС, которая работает через упаковку, чтобы избежать уничтожения лекарств и отказа от соответствующего дохода. Напротив, инспектора, анализирующего нерасфасованный материал, не интересует упаковка. Однако, инспектор НФ должен быть в состоянии определить лекарственный препарат и, возможно, долю вспомогательных веществ в нерсфасованных смесях.

Важность параметров технологий скрининга для пользователей

Любой потенциальный пользователь ТС должен выполнить ситуационный анализ, чтобы определить свои специфические требования и определить ТС, наиболее подходящий для его задачи опредления качества. Для этого пользователи ТС могут работать с внутренними, региональными или международными партнерами и партнерами, которые могут иметь опыт работы в этой области.

Региональные группы, такие как Африканский форум по качеству лекарств (African Medicine Quality Forum), должны содействовать диалогу и обмену информации о передовой практике и опыте. Благотворительные организации и другие ключевые заинтересованные стороны также должны мобилизовать ресурсы для поддержки оценки перспективных ТС и оказания технической помощи тем, кто стремится включить ТС в свои системы ПРН.

Заключение

Марш глобализации создает все возрастающие сложности в нашей способности предоставлять качественные лекарства, примером чего является распространение лекарств НФ.

ТС для лекарств НФ предоставляют доступные, простые в использовании и переносные инструменты для решения этой глобальной проблемы здравоохранения и революционизируют способы обнаружения лекарств НФ в СНСД. Необходимо проявлять осторожность, особенно в случае ТС химического анализа и использовать надежные методы разработки и валидации.

Существует множество инструментов анализа данных, позволяющих эффективно использовать информацию, содержащуюся в спектроскопических данных, для достижения желаемого уровня производительности метода.

Аналитику ТС также доступны различные методы и адаптированное под заказчика оборудование, сильные и слабые стороны которых необходимо учитывать. Разработка общедоступных руководств и стандартов позволит НРО оценить пригодность перспективных ТС.

Техническая поддержка и создание местного потенциала будут способствовать расширению и ускорению использования ТС и содействовать сотрудничеству и распределению работ между заинтересованными сторонами, сталкивающимися с аналогичными проблемами.

По мере развития ТС они будут все больше позволять СНСД бороться с предотвратимым, но устойчивым глобальным кризисом общественного здравоохранения в отношении лекарств НФ.