Оставьте заявку
Расскажите в подробностях, что вас интересует — наши квалифицированные специалисты свяжутся с вами и прокосультируют вас
Таблетки с модифицированным высвобождением: виды и как проверяют высвобождение
Таблетками с модифицированным высвобождением называют таблетки, у которых скорость, время или место выхода действующего вещества заданы составом или технологией и отличаются от обычной таблетки. Главное испытание для них называется «Растворение», и оно показывает, сколько вещества вышло в среду к каждой контрольной точке.
Профиль высвобождения у таких таблеток проверяют обязательно, потому что именно он отличает их от обычной формы. Таблетка ретард должна отдавать вещество постепенно, а кишечнорастворимая не должна отдавать его в желудке. В ОКК это подтверждают на тестере растворения, причём для пролонгированных форм ГФ РФ нормирует не одну точку, как у обычных таблеток, а не менее трёх.
Тестеры растворения SOTAX
Корзинка, лопастная мешалка и проточная ячейка из ОФС.1.4.2.0014
Содержание
Какие бывают таблетки с модифицированным высвобождением
ОФС «Растворение для твёрдых дозированных лекарственных форм» делит препараты на три группы. К первой относятся препараты с обычным высвобождением, ко второй и третьей препараты с модифицированным высвобождением. Испытывают эти группы по-разному, и разница видна уже по тому, что задано в самой форме.
Вид |
Что задано |
Примеры |
Как проверяют |
|---|---|---|---|
Пролонгированное высвобождение (3-я группа ОФС) |
Скорость: вещество выходит постепенно, часто 12–24 часа |
Таблетки ретард, «XR», «SR», «CR» |
Профиль не менее чем по трём точкам |
Отсроченное высвобождение (2-я группа ОФС) |
Место и время: вещество не выходит в желудке, выходит в кишечнике |
Кишечнорастворимые таблетки, капсулы и гранулы |
Две стадии, кислотная и буферная |
Комбинированное или пульсирующее |
Часть дозы выходит сразу, остальное позже или порциями |
Двухслойные таблетки, таблетки рапид ретард |
Профиль по методике в фармакопейной статье на препарат |
Высвобождение задают несколькими способами. В матричной таблетке вещество распределено в полимере (например, гидроксипропилметилцеллюлозе), который набухает и пропускает его медленно. В резервуарной системе ядро покрыто плёнкой, и вещество выходит через неё диффузией. Осмотическая таблетка выталкивает раствор через лазерное отверстие в оболочке, а кишечнорастворимая оболочка из полимера, растворимого только при pH выше 5,5–7, держит таблетку закрытой в кислой среде желудка.
От способа зависит и поведение таблетки в тесте: матрица чувствительна к скорости перемешивания, оболочка реагирует на pH среды, а осмотическая система почти не зависит ни от того, ни от другого.
Где профиль высвобождения важен
- Разработка. На этапе разработки подбирают состав и сравнивают профили опытных серий с референтным препаратом. Для сравнения используют фактор подобия f2, и при значении от 50 до 100 профили считают подобными. Однако такой вывод корректен лишь при соблюдении условий метода: одинаковые точки отбора, не менее 12 единиц в каждой серии и невысокий разброс результатов, а при большом разбросе применяют другие статистические подходы.
- Контроль качества серий. Каждую серию проверяют по спецификации, а точки, диапазоны, аппарат и среда записаны в нормативном документе на препарат.
- Изменения после регистрации. При смене поставщика полимера, оборудования или площадки требуется показать, что профиль не изменился.
- Стабильность. Полимерные матрицы и оболочки со временем стареют, поэтому профиль снимают на всех точках испытания стабильности.
Главный риск для таких форм связан со сбросом дозы (dose dumping). Если матрица или оболочка не держит, пациент получает суточную дозу за час. Поэтому у пролонгированных форм на ранних точках нормируют и нижнюю, и верхнюю границу высвобождения.
Как проверяют профиль высвобождения по ГФ РФ
Испытание описано в ОФС.1.4.2.0014 ГФ РФ XV. Среду растворения держат при 37 ± 0,5 °C и перед испытанием деаэрируют, если не доказано, что это не влияет на результат. Для корзинки, мешалки и поршневого цилиндра обычно берут 900 мл среды, но не меньше 500 мл. Пробу отбирают в установленное время с точностью ±2 %, сразу фильтруют через фильтр не крупнее 0,45 мкм, а отобранный объём восполняют свежей средой.
Какой аппарат выбрать
- Аппарат I, вращающаяся корзинка. Его используют для капсул и таблеток, которые всплывают или прилипают ко дну. Типичная скорость вращения составляет 100 об/мин.
- Аппарат II, лопастная мешалка. Это самый распространённый аппарат для таблеток, в том числе матричных, с типичной скоростью 50 об/мин. Всплывающие таблетки в нём удерживают грузилом.
- Аппарат III, поршневой цилиндр. Цилиндр с таблеткой переходит из ряда в ряд сосудов, и pH меняется по ходу испытания. Так имитируют прохождение таблетки по ЖКТ.
- Аппарат IV, проточная ячейка. Свежая среда идёт через ячейку с потоком от 4 до 50 мл/мин. ГФ рекомендует этот аппарат, когда для плохо растворимого вещества нужен большой объём среды или требуется непрерывная смена pH.
Сколько точек и какие нормы у пролонгированных форм
Для 3-й группы в фармакопейной статье указывают не менее трёх временных точек. Для каждой точки задают диапазон, а для последней ещё и минимальное количество вышедшего вещества. Руководство EMA по пероральным формам с модифицированным высвобождением предлагает выбирать точки так:
- раннюю, обычно через 1–2 часа при выходе около 20–30 % вещества, чтобы проверить, нет ли сброса дозы;
- среднюю, около 50 %, которая показывает форму кривой;
- конечную, не менее 80 %, которая подтверждает, что вещество вышло почти полностью.
Результаты оценивают ступенчато на 6, 12 и 24 таблетках (стадии L1, L2, L3). На L1 ни одна таблетка не должна выходить за диапазоны или давать меньше нормы конечной точки. Если это условие не выполнено, испытание продолжают на следующей стадии, где оценивают уже среднее значение.
На L2 и L3 среднее по 12 или 24 таблеткам должно лежать в диапазонах и быть не ниже нормы конечной точки. При этом на L2 ни одна таблетка не должна отклоняться от диапазона или нормы конечной точки больше чем на 10 % заявленного содержания. На L3 так могут отклониться не более 2 из 24 таблеток, и ни одна не может отклониться больше чем на 20 %.
Кислотная и буферная стадии у отсроченных форм
Таблетки 2 часа выдерживают в 0,1 М хлористоводородной кислоте, затем переводят в фосфатный буферный раствор pH 6,8 ещё на 45 минут, если в статье на препарат не указано иное. ГФ даёт два варианта перехода. По первому в сосуд с 750 мл кислоты добавляют 250 мл раствора натрия фосфата, по второму заменяют 1000 мл кислоты на 1000 мл буфера.
Нормы двух стадий проверяют разные свойства оболочки. В кислотной стадии из каждой из 6 таблеток должно выйти не более 10 % заявленного содержания, то есть оболочка выдерживает кислую среду. В буферной стадии из каждой таблетки должно выйти не менее Q + 5 %, где Q по умолчанию равно 75 %.
Чем анализируют пробы
Пробы анализируют УФ-спектрофотометрией или ВЭЖХ. Отбирают их тремя способами: вручную шприцем, автоматическим пробоотборником в виалы или по замкнутому контуру в проточную кювету спектрофотометра. В профиле из 6–8 точек на 6–12 таблетках автоматический отбор убирает две частые ошибки: опоздание с отбором и неточное место отбора.
Подбираете тестер растворения под пролонгированные или кишечнорастворимые формы? Опишите препарат и методику, и специалист Глювекса подскажет аппарат и комплектацию.
На что смотреть при выборе тестера растворения
- Аппараты. Сначала собирают методики всех препаратов, которые будут испытывать в лаборатории. По ним видно, хватит ли корзинки и мешалки или понадобится ещё проточная ячейка.
- Число станций. Стандартное испытание идёт на 6 таблетках, а седьмая и восьмая станции нужны для холостой пробы и стандартного образца.
- Отбор и анализ. Ручной отбор подходит для обычных таблеток с одной точкой. Для профилей на 12–24 часа рассчитывают на автоматический отбор через полый вал мешалки (HollowShaft) или с подъёмом крышек (AutoLift), со сбором в виалы для ВЭЖХ или с УФ-анализом онлайн.
- Обзор сосудов. ГФ рекомендует аппараты, в которых видно образец и движущиеся части, поскольку так проще разобрать результат вне спецификации.
- Квалификация. ОФС требует периодически контролировать четыре параметра: температуру, объём среды, скорость вращения и отбор проб. Квалификацию IQ, OQ, PQ можно заказать в сервисном центре Глювекса.
Частые ошибки в тесте растворения
- Среду не деаэрировали. Пузырьки оседают на таблетке и корзинке и занижают высвобождение, особенно в первые часы.
- Испарение на длинных тестах. За 24 часа без крышек среда испаряется, концентрация растёт, и результат получается завышенным.
- Отобранную среду не восполнили. В этом случае убыль объёма учитывают в расчёте, иначе поздние точки сдвинутся.
- Задержка при смене стадии. В методике 1 для отсроченных форм буфер добавляют и доводят pH не дольше 5 минут.
- Фильтр не проверили. Фильтр может сорбировать вещество, поэтому его пригодность проверяют при валидации методики.
- Не учли алкоголь. EMA рекомендует для пероральных пролонгированных форм проверять высвобождение в средах с этанолом до 40 %, так как у некоторых матриц алкоголь вызывает сброс дозы.
Тест «Распадаемость» растворение не заменяет. У кишечнорастворимых таблеток распадаемость тоже проверяют сначала в кислоте, а затем в буфере, однако этот тест показывает только, что таблетка распалась. Сколько вещества вышло и какую форму имеет профиль, показывает тест растворения.
Распространенные вопросы
Можно ли проверить пролонгированную таблетку по одной точке?
Нет. Для 3-й группы ОФС.1.4.2.0014 предусматривает, что в фармакопейной статье на препарат задают не менее трёх временных точек. Ранняя точка проверяет, нет ли сброса дозы, а конечная подтверждает, что вещество вышло почти полностью.
Заменяет ли распадаемость тест растворения у кишечнорастворимых таблеток?
Нет, тест распадаемости показывает только, что таблетка распалась. Сколько вещества вышло в кислотной и буферной стадиях, определяют тестом растворения.
Какой аппарат чаще берут для матричных таблеток?
Аппарат II (лопастную мешалку) с типичной скоростью 50 об/мин. Это самый распространённый аппарат для таблеток, а всплывающие таблетки в нём удерживают грузилом.
Когда нужна проточная ячейка?
Проточную ячейку (аппарат IV) ГФ рекомендует, когда для плохо растворимого вещества нужен большой объём среды или требуется непрерывная смена pH. Свежая среда идёт через ячейку с потоком от 4 до 50 мл/мин.
